厄洛替尼（特羅凱）對胰腺癌細胞的靶向治療作用15967934666任先生ｑｑ：３１１７５５４８１６
【摘要】目的探討厄洛替尼在治療胰腺癌中的可能作用。方法采用ＭＴＴ法來檢測分析厄洛替尼的５０％生長抑制劑量（ＧＩ５０）及其對胰腺癌細胞株的生長因子活動的影響。應用免
【摘要】目的 探討厄洛替尼在治療胰腺癌中的可能作用。方法采用ＭＴＴ法來檢測分析厄洛替尼的５０％生長抑制劑量（ＧＩ５０）及其對胰腺癌細胞株的生長因子活動的影響。應用免疫印跡分析來觀察ＥｒｂＢ受體家族中的４個成員在胰腺癌細胞株中的表達水平。應用軟瓊脂實驗來檢測細胞集落的形成。結果厄洛替尼抑制胰腺癌細胞株的細胞增殖的ＧＩ５０
濃度范圍從０．１μＭ到大于２．５μＭ。厄洛替尼能完全抑制表皮生長因子（ＥＧＦ
）誘導的細胞增殖。結論 厄洛替尼是通過表皮生長因子受體依賴途徑來抑制胰腺癌細胞生長，這表明，厄洛替尼為治療胰腺癌提供了一個可能的新方法。
許多生長因子受體及其配體在胰腺癌中是高表達的，它們影響腫瘤的生長分化、侵襲、轉移和血管生成。體外和體內的實驗研究表明，ＥＧＦＲ的活化參與調控在細胞轉化和腫瘤病理中起著重要作用的幾個細胞功能，包括增殖與分化，轉移，誘導血管生成及抗化療與放療［１］。基于這些資料，顯示了表皮生長因子受體可能是治療人類癌癥的一個新靶點。厄洛替尼是一種Ⅰ型人表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，其在細胞內通過與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制磷酸化反應，從而阻止下游的細胞信號轉導。體
外實驗研究已經表明，其對肺癌、大腸癌細胞的生長起著抑制作用。ＥＧＦＲ屬于ＥｒｂＢ酪氨酸激酶受體家族成員。這個受體家族包括四個成員，胰腺癌細胞常常過表達ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２，ＥｒｂＢ－３，ＥｒｂＢ－４。人胰腺癌細胞的體外實驗顯示ＥＧＦ，ＴＧＦ－α，ＨＢ－ＥＧＦ和雙調蛋白顯著增強了這些細胞的增殖［２－３］。因此，胰腺癌細胞中ＥｒｂＢ受體家族的過表達提示自分泌和／或旁分泌機制在胰腺癌細胞生長的致病機理中起到了重要的作用。ＥＧＦＲ及其配體ＥＧＦ／ＴＧＦ－α的同存與腫瘤的侵襲加強、腫瘤切除后更短的生存時間［２］以及與腫瘤的預后相關［３］。
厄洛替尼是一個選擇性的小分子ＥＧＦＲ－ＴＫＩ，能阻斷涉及腫瘤細胞增殖生長的信號通路。實驗已經證明厄洛替尼不僅僅減少細胞增殖而且誘導細胞周期進入停滯期，加速細胞凋亡，有抗血管生成作用［４］。我們從實驗中已經得出了濃度依賴的厄洛替尼在抑制胰腺癌細胞生長過程中有不同的半數致死量。半數致死量的值與ＥＧＦＲ的表達具有部分一致性，這預示著厄洛替尼通過靶向ＥＧＦＲ發揮其抑制作用。但是，表達較低水平ＥＧＦＲ的Ｍｉａ－ＰａＣａ－２ｃｅｌｌｓ半數致死量的值達到了１．７５μＭ，它有可能作用于除了ＥＧＦＲ外的其他靶點。厄洛替尼與化療聯合具有協同效應，在非小細胞肺癌的病人中觀察到相對較高的臨床反應頻率，這可能是由于厄洛替尼阻斷了ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２ＥｒｂＢ－３信號通路。因此，我們推論厄洛替尼在胰腺癌中主要通過ＥＧＦＲ通路發揮效應，但也不能排除其他靶點和信號通路的可能性。我們的實驗表明低濃度的厄洛替尼弱化了胰腺癌細胞的克隆形成效能。因為非錨定依賴性生長和細胞侵襲是腫瘤細胞升高生物毒性的標
志，厄洛替尼能阻斷這兩個行為提示其可能是一個抑制腫瘤擴散和轉化的很好的藥物。
綜上所述，雖然與病人血漿中厄洛替尼的水平比起來，在胰腺癌細胞中的半數致死量值相對較高，但低濃度的厄洛替尼能顯著抑制胰腺癌細胞系細胞的侵襲和克隆形成。考慮到胰腺癌糟糕的預后和高發的ＥＧＦ家族受體和配體過表達，厄洛替尼憑借其顯著的動力學機制為胰腺癌的治療提供了一個有前景的新試劑。
